На территории Японии Sega Mega Drive не смогла превзойти двух своих конкурентов: Super Famicom от Nintendo и PC Engine от NEC. Однако она стала первой консолью четвертного поколения, достигшей значительного успеха на рынках Северной Америки и Европы, где она конкурировала с широким спектром платформ как специализированных игровых устройств, так и домашних компьютеров. Успеху приставки способствовали обилие портированных аркадных игр, популярность эксклюзивной для Genesis игры Sonic the Hedgehog, несколько популярных спортивных серий игр, а также агрессивный молодёжный маркетинг, позиционирующий систему как «крутую консоль» для подростков.
Хотя Genesis и доминировала на рынках Северной Америки и Европы, начавшаяся с выходом приставки Super Nintendo война консолей[5][6] фактически вытеснила с рынка другие 16-битные игровые приставки. Жизненный цикл консоли начался в 1988 году, когда консоль была выпущена в Японии, и закончился с изданием последней официально лицензированной игры в 2002 в Бразилии. Несмотря на то, что Sega никогда не опубликовывала результаты продаж, Mega Drive является самой успешной приставкой Sega. Также для Mega Drive было выпущено несколько расширений, включая Sega CD и Sega 32X.
Общественная полемика в США вокруг игр с изображением жестокости, например, Night Trap и Mortal Kombat, вынудила Sega создать первую в мире систему экспертизы игрового контента Videogame Rating Council (предшественник Entertainment Software Rating Board), чтобы избежать введения серьезной цензуры игрового контента. Пользуясь оценками этой системы, Sega могла поставлять игры с незначительными цензорскими купюрами или без цензуры вообще, что давало значительные конкурентные преимущества относительно игр от Nintendo. Успех этих игр постепенно вынудил Nintendo также присоединиться к Videogame Rating Council.
К концу 1994 года, когда начали выпускаться 32-битные системы, продажи Genesis по всему миру составляли 29 млн экземпляров, а к концу жизненного цикла приставки это число увеличилось до приблизительно 40 млн. Приставка и игры для неё продолжают оставаться популярными в среде фанатов, коллекционеров, любителей игровой музыки, ретрогеймеров, пользователей эмуляторов, а также среди сообщества любителей фанатского перевода[7]. Также в настоящее время сторонними компаниями производятся реплики консоли, а также существует сообщество homebrew-разработчиков, разрабатывающих новые игры для этой системы. Множество игр из библиотеки игр Mega Drive были переизданы или портированы на другие платформы и доступны для загрузки через такие интернет-сервисы, как Wii Virtual Console, Xbox Live Arcade, PlayStation Network и Steam.